류마티스 관절염의 약물치료 

류마티스관절염 약물치료의 지침 

비스테로이드성 항염제 등으로 치료하다가 효과가 없으면 이차 약제로 치료약을 단계별로 상승시키는 전통적인 피라미드 방식의 치료는 최근 들어 사용되지 않습니다. 그것은 류마티스관절염은 양성 경과를 가지며 비스테로이드성 항염제는 안전하다라는 피라미드 방식 치료의 기본 전제가 틀렸다는 것이 입증되었기 때문입니다. 실제로 류마티스관절염 환자들 중 자연 관해율은 5% 미만이며 대부분의 관절 파괴는 초기 1-2년 사이에 발생합니다. 따라서 조기에 적극적으로 치료하는 것이 최근 경향입니다. 류마티스인자 양성, X선에서 관찰되는 골미란, 특정 면역 관련 유전자(HLA-DR4), 다수 관절의 종창은 불량한 예후를 시사하며 적극적인 치료의 대상이 됩니다. 메쏘트렉세이트(methotrexate)는 이차 약제 중에서 가장 많이 사용되며 용량은 주당 7.5mg부터 시작합니다. 반응이 미약하면 4-8주 간격으로 증량할 수 있습니다. 메쏘트렉세이트 단독 치료에도 효과가 없으면 병합요법을 사용합니다. 이차 약제의 병합 요법은 다양한 조합이 가능하지만, 메쏘트렉세이트 + 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine) + 설파살라진(sulfasalazine) 혹은 메쏘트렉세이트 + 사이클로스포린(cyclosporin) 병합 요법이 효과가 우수함이 증명되었습니다. 이차 약제가 효과를 나타내기까지는 1개월에서 3개월 이상 소요되므로, 관절의 염증과 통증을 완화하기 위한 비스테로이드성 항염제의 작용이 불충분한 경우 스테로이드제를 추가하여 이차약이 작용할 때까지 연결 치료제로 사용합니다. 

류마티스관절염 치료에 사용되는 약제들 

1) 비스테로이드성 항염제 

염증을 완화하고 통증을 감소시키는 약제로 사이클로옥시제나제(콕스)를 억제하여 염증 물질인 프로스타글란딘의 생성을 감소시키는 것이 작용 기전입니다. 현재 우리나라에서는 이런 종류의 약제가 100 여종 이상 시판되고 있으며, 개개인에 따라 효과나 부작용이 다양하므로 한 약물에 반응하지 않거나 부작용이 있는 경우 다른 약물로 대체해서 사용합니다. 비스테로이드성 항염제를 두세 가지 병합해서 사용하는 것은 부작용만 증가시키기 때문에 그렇게 사용하지 않습니다. 최근에는 염증에 관여하는 사이클로옥시게나제의 한 형태인 사이콕스-2만을 선택적으로 억제하여 기존의 비스테로이드성 항염제의 부작용인 위장관 출혈과 궤양, 혈소판 응집 억제의 위험을 감소시킨 특이적 콕스-2 억제제가 개발되어 사용되고 있습니다. 

2) 부신피질 호르몬(스테로이드) 

부신피질 호르몬은 부작용 때문에 가능한 저용량으로 단기간 사용해야 합니다. 부신피질 호르몬의 경구 복용은 혈관염이 합병한 경우, 급성 악화 시 또는 이차 약제의 효과가 나타나기 전까지 연결 요법으로 사용합니다. 여러 종류의 제제 중에서 짧은 시간 작용하는 부신피질 호르몬제(예, 프레드니솔론)을 사용합니다. 고용량을 사용해야 하는 혈관염의 경우를 제외하고는 하루에 프레드니솔론을 10mg 이하로 사용합니다. 하나 혹은 몇 개의 관절이 악화된 경우 관절내로 부신피질 호르몬을 투여해서 질병 악화를 조절할 수 있지만 같은 관절에 일년에 4회 이상 주사하지는 않습니다. 

3) 이차 약제(항류마티스약제) 

금 제제의 효능이 관찰된 이래로 여러 가지 이차 약제들이 발견되었는데 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 아자씨오프린, 사이클로스포린, 페니실라민, 메쏘트렉세이트, 클로람뷰실, 사이클로포스파미드 등이 여기에 속합니다. 이차 약제들의 공통적인 특징은 진통 효과가 없는 대신 면역억제나 항염 작용으로 관절염을 완화시킵니다. 약제에 따라 다르나 효과가 나타나기까지 최소 1개월에서 6개월의 시간이 소요됩니다. 

① 메쏘트렉세이트 
메쏘트렉세이트는 비교적 효과가 빠르고 환자의 순응도가 높아 이차 약제 중에서 가장 많이 사용되고 있습니다. 일반적으로 주당 7.5 mg부터 시작해서 점차적으로 용량을 증량하며 경구로는 주당 20 mg 정도까지 투여할 수 있습니다. 주당 20 mg 이상의 용량이 필요하거나 경구 투여가 불가능한 경우 피하나 근육주사로 투여할 수도 있습니다. 부작용으로는 식욕감퇴, 오심, 구내염 등이 흔하지만 이 증상들은 엽산을 투여하면 호전됩니다. 가장 심각한 부작용은 간 섬유화입니다. 대부분의 메토트렉세이트 복용 환자에서 나타나는 일시적인 간 기능 검사의 이상은 간 섬유화와는 직접적인 연관성이 없르며, 오히려 간 질환의 과거력이나 메쏘트렉세이트 용량과 사용 기간, 존재하는 다른 위험인자가 간 섬유화와 관련이 있습니다. 임산부, 알코올 중독자, 간질환자 혹은 신장기능이 떨어진 사람에게 메쏘트렉세이트 사용은 상대적으로 금기입니다. 

② 설파살라진 
빠른 경우 1개월 정도에, 대부분 3개월 이내 약효가 나타납니다. 부작용으로 피부발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능저하가 발생할 수 있습니다. 경구로 하루 1g-3g 투여합니다. 

③ 하이드록시클로로퀸 
류마티스관절염 외에 루푸스 환자에게도 사용되며 4개월 정도가 지나야 충분한 혈장 농도에 도달하는 약효가 느린 약제입니다. 약효도 메쏘트렉세이트나 설파살라진에 비해 약한 편입니다. 하지만 콜레스테롤과 혈소판 응집도 감소시키는 등 심혈관계에 좋은 효과를 냅니다. 흔한 부작용으로는 피부 발진이나 소화 장애등이 있습니다. 심각한 부작용으로 망막 병변이 있으나 일반적으로 사용하는 하루 6-6.5mg/kg 용량에서는 거의 발생하지 않습니다. 망막병변의 조기 발견을 위해 정기적인 안과 검사가 권장되고 있습니다. 

④ 병용요법 
단일 이차 약제만으로 류마티스관절염의 증상을 조절할 수 없는 경우가 많아 조기에 여러 가지 이차 약제를 병용 투여하는 최근 추세입니다. 메쏘트렉세이트, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸 3제 병용투여가 메토트렉세이트 단독요법이나 2제 병용요법보다 효과가 좋은 것으로 알려져 있습니다. 메쏘트렉세이트와 사이클로스포린 병용요법을 사용하기도 합니다. 

(4) 새로운 약제들 

① 레플루노마이드 
피리미딘 합성을 억제함으로써 류마티스관절염에 작용하는 T 림프구의 증식을 억제합니다. 투여 후 1달 이내에 효과가 나타나며 메쏘트렉세이트와 비슷한 임상 효과를 나타냅니다. 메쏘트렉세이트의 부작용으로 메쏘트렉세이트를 사용할 수 없는 환자에게서 단독 요법으로 사용하거나 메쏘트렉세이트 단독으로 효과가 없는 경우 메토트렉세이트에 추가하여 사용합니다. 첫 3일간 100 mg을 부하 용량으로 경구 투여하고 이후 유지 용량으로 하루 10 mg-20 mg을 경구 투여하였지만 최근에는 부하 용량 없이 처음부터 유지 용량을 투여합니다. 기형을 유발하기 때문에 임신을 고려하는 환자에게 투여해서는 안 됩니다. 

② 항종양괴사인자 약제 
류마티스관절염의 병태생리에 가장 중요한 물질인 종양괴사인자를 억제하는 약제로서 현재 여러 종류가 나와 있습니다. 수용성 종양괴사인자 수용체인 에타너셉트와 항종양괴사인자의 키메라 단클론항체인 인플릭시맵이 제한적이기는 하지만 국내에서 이미 사용 중입니다. 사람에서 만들어지는 항체와 같은 구조를 가진 항종양괴사인자 단클론항체인 아달리무맵은 미국의 식약청의 승인을 받앗고, 국내에서는 현재 임상시험 중에 있습니다. 이 약제들은 관절 통증의 감소와 골미란 억제 등에서 효과의 우수성은 입증되었지만 장기 치료 시의 안정성과 높은 가격이 향후 해결되어야 할 문제입니다. 

⒜ 에타너셉트 
피하주사로 25 mg을 주 2회 투여합니다. 최근에는 50 mg을 주 1회 투여해도 비슷한 효과를 나타내는 것으로 알려지고 있습니다. 메쏘트렉세이트와 병합해서 사용하기도 하지만 반드시 병합요법을 사용할 필요는 없습니다. 

⒝ 인플릭시맵 
정맥주사로 3 mg/kg 용량으로 0, 2, 6 주차에 투여하며 이후 2개월마다 투여합니다. 키메라 단클론항체에 대한 항체가 인체 내에서 발생하기 때문에 이러한 항체를 줄이기 위해 반드시 메쏘트렉세이트와 병합해서 사용합니다. 

⒞ 아달리무맵 
피하주사로 40 mg을 2주에 한 번 투여하며 메쏘트렉세이트와 병합해서 사용하기도 합니다. 

③ 인터류킨-1 억제제 
류마티스관절염의 병태생리에서 특히 골 파괴에 중요한 역할을 하는 물질인 인터류킨-1을 억제하는 약제로 인터류킨-1 수용체의 길항제 아나킨라가 개발되어 사용 중입니다. 반감기가 짧아 100 mg을 매일 피하 주사해야 하며, 아직까지 국내에서는 사용되고 있지 않습니다. 

2004년 4월 
대한류마티스학회 제공